Nyhet -
Interferon och Downs syndrom
Interferoner är en sorts cytokiner, små signalmolekyler som får celler att mobilisera immunförsvaret. Personer med Downs syndrom har ökad känslighet för interferon och ökad interferonsignalering. Forskare tror att det kan försämra immunförsvaret och öka risken for autoimmuna sjukdomar. En klinisk studie i USA ska undersöka säkerhet och effekter av en medicin som dämpar reaktionen på interferon.
Personer med Downs syndrom har ökad interferonsignalering
När en cell angrips av virus (eller andra patogener) sänder den ut interferoner. Interferoner är små signalmolekyler som får celler att mobilisera sitt försvar mot viruset. När interferonen binder till en receptor på en cell, så leder JAK-STAT-banan i cellen till transkription av de gener som innehåller respons-element för interferon, och många olika proteiner bildas eller aktiveras för att bekämpa viruset.
Forskare i Tyskland har studerat celler som fått en extra kopia av kromosom 3, 5, 7, 8, 12, 18 respektive 21. De har visat att interferonsignaleringen ökar i celler med trisomi oavsett kromosom, och att det sker genom cGAS–STING-banan. cGAS-STING-banan är en del av det medfödda immunsystemet och den sätter i gång interferon-signalering om det finns bitar av dubbelsträngat DNA utanför cellkärnan, i cellvätskan. Celler med trisomi har mer skadat DNA och dubbelsträngat DNA i cellvätskan, vilket ger upphov till interferonsignalering.
Personer med Trisomi 21 är extra känsliga för interferon eftersom de har extra interferonreceptorer. Fyra interferonreceptorer kodas av gener på kromosom 21 (IFNAR1, IFNAR2, IFNGR2 och IL10RB) och det gör att interferonsignaleringen förstärks hos personer med Downs syndrom.
Forskare på Linda Crnic Institute for Down Syndrome vid University of Colorado jämförde transkriptionen av gener i celler med och utan T21, och fann att de flesta uppreglerade generna kunde kopplas till interferon-signalering. Detta tyder på en konstant aktiverad interferonsignalering hos personer med Down syndrom.
Detta stöds också av en meta-analys gjord av forskare i Barcelona. De integrerade alla tillgängliga data från jämförelser av transkription vid T21 och D21, i olika vävnader och från olika källor. De fann att avvikelser i geners transkription inte är slumpmässig utan sker i kluster av gener som bidrar till samma funktion. De mest konsistenta avvikelserna var kopplade till interferonsignalering och aktivering av neutrofiler, en vit blodkropp som äter upp patogener.
Inflammation är ett svar på interferon
Forskarna i Colorado jämförde också proteiner i blod från personer med och utan T21. Proteinerna i T21-celler indikerade ett kroniskt aktivt immunsystem med tecken på kronisk autoinflammation, och en möjlig disposition för autoimmunitet.
Eftersom neuroinflammation har kopplats till utvecklingen av Alzheimers sjukdom, så gjorde forskare i Peking 2017 en meta-analys av 19 studier som rapporterat nivåer av cytokiner hos individer med Downs syndrom (varav de flesta var barn). Totalt omfattade studierna 957 personer med DS och 541 kontroller utan DS. Personer med DS hade signifikant högre nivåer av cytokinerna TNF-α, IL-1β och Interferon-γ, samt neopterin, vilket tyder på en onormal inflammatorisk respons hos personer med Downs syndrom. Även IL-6 var signifikant högre vid Downs syndrom, om man utesluter 1 studie som hade starkt avvikande resultat.
Forskare i Kanada, USA och Spanien jämförde 2020 utvecklingen av neuro-inflammation i hjärnprover från sammanlagt 127 individer, med och utan DS, avlidna från sextonde fosterveckan till 64 års ålder. Forskarna fann att yngre med Downs syndrom hade en förhöjd neuroinflammatorisk profil med en måttlig aktivering av mikroglia och en ökad mängd inflammatoriska cytokiner. Neuroinflammationen minskade innan kliniska symtom på Alzheimers uppträdde hos de äldre (vilket stämmer med hypotesen om inflammation och Alzheimers), samtidigt som andelen försvagade mikroglia ökade – antagligen som ett resultat av kronisk, låggradig inflammation.
Forskarna i Colorado gjorde 2019 med hjälp av masscytometri en komplett kartläggning av 100 olika sorters immunceller i blod från 18 vuxna med DS samt 18 ålders- och könsmatchade kontroller utan DS. Resultaten visade ett immunsystem i obalans motsvarande låggradig kronisk inflammation, och en utbredd hyperkänslighet för interferon-α hos personerna med DS. De gener som ska dämpa interferonsignalering (SOCS1och USP18) var inte uppreglerade och det fanns inga tecken på att celler med T21 blev mindre känsliga för interferon över tid.
Interferon försämrar inlärningsförmågan
Interferonsignaleringen har fler effekter än inflammation. Till exempel så aktiverar interferon PKR. PKR i sin tur triggar då den integrerade stress-responsen, vilket selektivt begränsar cellens protein-produktion och därigenom minskar virusets möjlighet att föröka sig. Begränsningen av protein-produktionen har samtidigt negativ inverkan på inlärningsförmågan.
Interferon kan bidra till immunologisk och neurologisk sjuklighet
Ett annat exempel gäller interferonets effekter på omsättningen av tryptofan. Tryptofan är en essentiell aminosyra som vi måste få i oss via maten. Den omvandlas i levern i flera steg till niacin via den metabola banan för kynurenin (KYN). Enzymerna TDO och IDO reglerar hur mycket tryptofan som omsätts via KYN-banan. Tryptofan som inte omsätts via KYN-banan omvandlas till serotonin och sedan melatonin. Forskare i Colorado och Barcelona har visat att den ökade interferonsignaleringen hos personer med Downs syndrom ökar mängden IDO1 i immuncellerna, vilket i sin tur ökar omsättningen via KYN-banan. Forskarna undersökte mängderna av 91 olika nedbrytningsprodukter i blodplasma och ryggmärgsvätska hos 75 personer med Downs syndrom och motsvarande kontrollgrupper utan DS. Personerna med DS hade högre nivåer av kynurenin och quinolinsyra som också bildas i KYN-banan. Kynurenin påverkar immunförsvaret och quinolinsyra är neurotoxiskt. Enligt forskarna pekar detta på att den ökade omsättningen via KYN-banan bidrar till sådan immunologisk och neurologisk sjuklighet som är vanligare vid Trisomi 21.
Varför har personer med Downs syndrom ökad risk för autoimmuna sjukdomar?
Forskarna i Colorado gjorde tillsammans med forskare i Argentina och Pennsylvania en omfattande kartläggning och beskrivning av T-celler hos 31 vuxna med DS och 40 utan DS, med hjälp av flödescytometri och andra analyser. I T-cellerna från personer med DS identifierade forskarna ökad interferonsignalering och hyperkänslighet för interferon, vilket antagligen påverkar mängden av olika sorters T-celler samt deras egenskaper, på ett sätt som kan öka risken för autoimmuna sjukdomar.
”Interferonopatier” syftar på sjukdomar som orsakas av överproduktion eller hyperkänslighet för interferon. 2020 jämförde forskare i New York, Paris, Qatar, Australien, och Schweiz, personer som har Gain-Of-Function-mutationer i STAT1-genen och personer med Downs syndrom. Personer med GOF-mutationer i STAT1 har ökad känslighet för 3 sorters interferon, ökad interferonsignalering, och får ofta hudinfektioner och autoimmuna sjukdomar liknande dem som personer med DS oftare får. Forskarna fann både likheter och skillnader på cell- och proteinnivå. Det som var likt hade ett mildare uttryck hos personer med DS. Forskarnas slutsats är att Downs syndrom kan betraktas som en mild Interferonopati Typ I, trots att Downs syndrom traditionellt inte har klassificerats som en primär immunbristsjukdom.
Forskarna i New York har sedan granskat bevisen för att Downs syndrom skulle kunna vara en interferonopati. De har gått igenom ett stort antal studier och data, med slutsatsen att det är möjligt att interferon orsakar sjukdomar hos personer med DS, men att direkta bevis saknas. De efterlyser fler studier för att förstå hur interferon orsakar förändringar i T-cellerna, kopplingen mellan förändringarna i T-cellerna och autoimmuna sjukdomar vid DS, och varför infektioner och autoimmuna sjukdomar inte drabbar alla med DS.
Klinisk studie av medicin som dämpar reaktionen på interferon
Linda Crnic Institute for Down Syndrome vid University of Colorado genomför en klinisk Fas 2-studie av JAK-hämmaren Tofacitinib för behandling av autoimmuna hudproblem. 46 unga och vuxna (12-50 år) med Downs syndrom som har något av hudproblemen Alopecia areata (fläckvis håravfall), Atopisk dermatit (eksem), Hidradenitis suppurativa (inflammationer i huden), Psoriasis (fjällande hud) eller Vitiligo (bortfall av pigmentering) får behandling med Tofacitinib som dämpar effekten av interferon genom att hämma JAK. Medicinen är godkänd för behandling av ledgångsreumatism, psoriasisartrit och ulcerös kolit. Den har haft god effekt på alopecia areata hos två personer med DS, och på psoriasisartrit hos en person med DS.
Studien ska undersöka Tofacitinibs säkerhet för personer med Downs syndrom, påverkan på immunsystemet, effekt på hudproblemen, samt påverkan på kognition och livskvalitet. Studien pågår till juli 2023.
Läs mer:
Clinical Trial: NCT04246372 Tofacitinib for Immune Skin Conditions in Down Syndrome
Linda Crnic Institute for Down Syndrome: Immune Skin Conditions Clinical Trial
Recruitment Flyer (pdf)
Genotoxic stress in constitutive trisomies induces autophagy and the innate immune response via the cGAS-STING pathway (2021 Jul: Maria Krivega, Clara M Stiefel, Sahar Karbassi, Line L Andersen, Narendra K Chunduri, Neysan Donnelly, Andreas Pichlmair, Zuzana Storchová.) PMID34215848, PMC8253785, DOI:10.1038/s42003-021-02278-9
Trisomy 21 consistently activates the interferon response (2016, Jul: Kelly D Sullivan, Hannah C Lewis, Amanda A Hill, Ahwan Pandey, Leisa P Jackson, Joseph M Cabral, Keith P Smith, L Alexander Liggett, Eliana B Gomez, Matthew D Galbraith, James DeGregori, Joaquín M Espinosa.) PMID27472900, PMC5012864, DOI:10.7554/eLife.16220
Meta-analysis of transcriptomic data reveals clusters of consistently deregulated gene and disease ontologies in Down syndrome (2021 Sep: Ilario De Toma, Cesar Sierra, Mara Dierssen.) PMID34570756, PMC8496798, DOI:10.1371/journal.pcbi.1009317
Trisomy 21 causes changes in the circulating proteome indicative of chronic autoinflammation (2017 Nov: Kelly D Sullivan, Donald Evans, Ahwan Pandey, Thomas H Hraha, Keith P Smith, Neil Markham, Angela L Rachubinski, Kristine Wolter-Warmerdam, Francis Hickey, Joaquin M Espinosa, Thomas Blumenthal.) PMID29093484, PMC5665944, DOI:10.1038/s41598-017-13858-3
Aberrations in circulating inflammatory cytokine levels in patients with Down syndrome: a meta-analysis (2017 Oct: Yan Zhang, Meng Che, Jing Yuan, Yun Yu, Chang Cao, Xiao-Yan Qin, Yong Cheng.) PMID29137441, PMC5663613, DOI:10.18632/oncotarget.21060
Evolution of neuroinflammation across the lifespan of individuals with Down syndrome (2020 Dec: Lisi Flores-Aguilar, M Florencia Iulita, Olivia Kovecses, Maria D Torres, Sarah M Levi, Yian Zhang, Manor Askenazi, Thomas Wisniewski, Jorge Busciglio, A Claudio Cuello.) PMID33206953, PMC7805813, DOI:10.1093/brain/awaa326
Mass Cytometry Reveals Global Immune Remodeling with Multi-lineage Hypersensitivity to Type I Interferon in Down Syndrome (2019 Nov: Katherine A Waugh, Paula Araya, Ahwan Pandey, Kimberly R Jordan, Keith P Smith, Ross E Granrath, Santosh Khanal, Eric T Butcher, Belinda Enriquez Estrada, Angela L Rachubinski, Jennifer A McWilliams, Ross Minter, Tiana Dimasi, Kelley L Colvin, Dmitry Baturin, Andrew T Pham, Matthew D Galbraith, Kyle W Bartsch, Michael E Yeager, Christopher C Porter, Kelly D Sullivan, Elena W Hsieh, Joaquin M Espinosa.) PMID31722205, PMC6871766 , DOI:10.1016/j.celrep.2019.10.038
Activation of the ISR Mediates the Behavioral and Neurophysiological Abnormalities in Down Syndrome (2019, Nov: Ping Jun Zhu, Sanjeev Khatiwada, Ya Cui, Lucas C Reineke, Sean W Dooling, Jean J Kim, Wei Li, Peter Walter, Mauro Costa-Mattioli.) PMID31727829, PMC7299149, UCSF ISR-DS2019 (pdf)
Trisomy 21 activates the kynurenine pathway via increased dosage of interferon receptors (2019, Oct: Rani K. Powers, Rachel Culp-Hill, Michael P. Ludwig, Keith P. Smith, Katherine A. Waugh, Ross Minter, Kathryn D. Tuttle, Hannah C. Lewis, Angela L. Rachubinski, Ross E. Granrath, María Carmona-Iragui, Rebecca B. Wilkerson, Darcy E. Kahn, Molishree Joshi, Alberto Lleó, Rafael Blesa, Juan Fortea, Angelo D’Alessandro, James C. Costello, Kelly D. Sullivan, Joaquin M. Espinosa) PMID31628327, PMC6800452, DOI:10.1038/s41467-019-12739-9
Trisomy 21 dysregulates T cell lineages toward an autoimmunity-prone state associated with interferon hyperactivity (2019 Nov: Paula Araya, Katherine A. Waugh, Kelly D. Sullivan, Nicolás G. Núñez, Emiliano Roselli, Keith P. Smith, Ross E. Granrath, Angela L. Rachubinski, Belinda Enriquez Estrada, Eric T. Butcher, Ross Minter, Kathryn D. Tuttle, Tullia C. Bruno, Mariana Maccioni, and Joaquín M. Espinosa.) PMID31699819, PMC6883781, DOI:10.1073/pnas.1908129116
Three Copies of Four Interferon Receptor Genes Underlie a Mild Type I Interferonopathy in Down Syndrome (2020 Aug: Xiao-Fei Kong, Lisa Worley, Darawan Rinchai, Vincent Bondet, Puthen Veettil Jithesh, Marie Goulet, Emilie Nonnotte, Anne Sophie Rebillat, Martine Conte, Clotilde Mircher, Nicolas Gürtler, Luyan Liu, Mélanie Migaud, Mohammed Elanbari, Tanwir Habib, Cindy S Ma, Jacinta Bustamante, Laurent Abel, Aimé Ravel, Stanislas Lyonnet, Arnold Munnich, Darragh Duffy, Damien Chaussabel, Jean-Laurent Casanova, Stuart G Tangye, Stéphanie Boisson-Dupuis, Anne Puel.) PMID32572726, PMC7418179
Interferon-Driven Immune Dysregulation in Down Syndrome: A Review of the Evidence (2021 Oct: Howard Chung, Peter H R Green, Timothy C Wang, Xiao-Fei Kong.) PMID34675597, PMC8504936, DOI:10.2147/JIR.S280953
Janus kinase inhibition in Down syndrome: 2 cases of therapeutic benefit for alopecia areata (2019 Apr: Angela L Rachubinski, Belinda Enriquez Estrada, David Norris, Cory A Dunnick, Jennifer C Boldrick, Joaquin M Espinosa.) PMID31008170, PMC6453941, DOI:10.1016/j.jdcr.2019.02.007
JAK inhibition for treatment of psoriatic arthritis in Down syndrome (2021 Sep: Andrew T Pham, Angela L Rachubinski, Belinda Enriquez-Estrada, Kayleigh Worek, Melissa Griffith, Joaquin M Espinosa.) PMID33630031, PMC8410001, DOI:10.1093/rheumatology/keab203
Relaterat på Svenska Downföreningens hemsida:
På väg mot minskad cell-stress (Jun 2021)
Forskningsartiklar om Covid-19 och Downs syndrom (Apr 2021)
Minskad stress-respons i hjärnceller ger bättre inlärning och minne (Feb 2020)
Färre hoptrasslade proteiner ger färre för tidigt åldrade celler (Aug 2019)
Är åldrande en sjukdom? (Aug 2018)
Hur Trisomi 21 påverkar cellernas proteiner (Jan 2018)
Idrott är bra för både kropp och knopp (Mar 2016)
Medicinering av mus-foster med Fluoxetin räddar hjärnans utveckling (Apr 2014)
