Är åldrande en sjukdom?

Celler i hornhinnans innersta lager (från Wikimedia)

Under lång tid har man med blandad framgång försökt att hitta botemedel för åldersrelaterade sjukdomar som diabetes, cancer, demens och benskörhet. De åldersrelaterade sjukdomarna har ofta flera förändringar på cellnivå gemensamt, till exempel oxidativ stress och inflammation. Sådana förändringar föregår de åldersrelaterade sjukdomarna. En del forskare har därför föreslagit att det i själva verket är åldrandet på cellnivå som bör behandlas. Åldersförändringar i cellerna leder till åldersrelaterade sjukdomar. Vilken eller vilka av de åldersrelaterade sjukdomarna som man får beror på individuella anlag. Trisomi 21 ökar risken för vissa, som Alzheimer och parodontit, och minskar risken för andra, som åderförkalkning, fasta cancerformer och macula-degeneration. Trisomi 21 är förknippat med ett snabbare åldrande i vissa vävnader och celltyper.

Gerovetenskap är det tvärvetenskapliga forskningsområde som undersöker sambanden mellan åldrande och sjukdom. 2013 samlade NIH Institute of Aging i USA 500 forskare från de olika instituten inom NIH för att diskutera hur man tillsammans kunde forska om de förändringar på cell- och molekylnivå som kopplas till åldersrelaterade sjukdomar. En mindre grupp av forskarna tog sedan fram prioriterade strategier för forskningsfältet, baserat på ”7 pillars of aging”. De sju grundpelarna är kopplade till cellernas grundläggande funktioner: metabolism (ämnesomsättningen), proteostas (kvalitetssystemet för proteiner), epigenetik (av- och påslag av gener), stamceller (nybildar celler), reparation av skador (på DNA och andra stora molekyler), inflammation (försvarssystem), och stress (försvarssystem). Processerna är inte oberoende av varandra. Tvärtom så påverkar de alla varandra sinsemellan. Sämre funktion i dessa processer utgör de sju grundpelarna för åldrande.

Sökande efter bio-markörer för åldrande

Hypotesen att åldersrelaterade sjukdomar och geriatriska syndrom kan beskrivas som accelererat åldrande driver på sökandet efter biomarkörer som kan mäta det biologiska åldrandet, kopplat till de sju pelarna. Målet är att kunna använda markörerna kliniskt och att hitta behandlingar för att backa och skjuta upp åldrandet. Downs syndrom (DS) är ett exempel på ett syndrom med accelererat åldrande av immunsystem och nervsystem, och flera forskare söker efter bra biomarkörer för åldrande hos personer med DS.

EPIGENETISKA FÖRÄNDRINGAR: DNA-metylering

Modell där de vita kulorna symboliserar metylgrupper som bundit till cytosin i DNA-strängen (från Wikimedia)

När metyl kopplas till en kvävebas i DNA-strängen kallas det för DNA-metylering. DNA-metyleringen sker ofta i en gens promotor, och då tystas genen. Detta är särskilt viktigt under utvecklingen, när celler ska differentieras för att bilda olika vävnader. Under uppväxten sker DNA-metylering i hög hastighet, men hos vuxna är hastigheten lägre och konstant. Det finns ett typiskt mönster för DNA-metyleringen under livet och detta kallas för den epigenetiska klockan.

Forskare i Los Angeles, USA, och i Bologna, Italien, har undersökt DNA-metylering i blod och hjärnvävnad från personer med DS.Undersökning av vita blodkroppar gjordes på 35 personer med DS i åldern 22-64 år (medel 43 år) och en kontrollgrupp på 21 personer. Undersökning av helblod gjordes på 29 personer med DS i åldern 9-83 (medel 33 år), och deras familjemedlemmar utgjorde kontrollgruppen på 58 personer. Undersökning av DNA-metylering i hjärnvävnad (lillhjärnan, frontalloben och andra delar) gjordes med celler från 15 personer med DS i åldern 32-64 år (medel 53 år) och från 56 personer i kontrollgruppen. Forskarna fann att för personerna med DS så var den biologiska åldern 4 år äldre än den kronologiska i blod, och 11 år äldre i hjärnvävnad.

Annan metylering av DNA än den åldersstyrda sker också. Forskarna i Bologna undersökte helblodet, tillsammans med forskare från Milano och Madrid, för att hitta DS-specifik metylering, och fann bland annat att gener som är inblandade i utvecklingen av nervsystemet och immunsystemet samt signalvägen PI3K/Akt/mTOR hade en förändrad metylering hos personerna med DS, jämfört med deras syskon och mödrar. Forskarna spekulerar om denna tidiga förändring i metylering bidrar till egenskaper som kopplas till DS, inklusive det accelererade åldrandet.

PROTEINKVALITETEN: N-glykosylering

Glykaner som modifierar protein i Endoplasmatiska nätverket och i Golgi-apparaten (från Wikimedia)

När ett enzym styr en sockermolekyl att binda till ett protein kallas det för glykosylering. De olika sockermolekylerna kallas glykaner. Glykaner fungerar som extrautrustning för proteinet och ger det nödvändiga egenskaper. Glykosylering kan hjälpa ett nybildat protein att vecka sig rätt, att förflytta sig dit det ska, att fästa på rätt plats, att skilja på vad som är kroppseget och främmande o s v. Om sockret binder till kväve (N) i proteinet kallas det för N-glykosylering. Det relativa antalet av olika N-glykaner förändras med åldern. Man tror att det beror på försämringar i leverns glykosylerings-maskineri.

(Glykosylering ska inte blandas ihop med icke enzymkontrollerad bindning av socker till protein, som kan ske till exempel vid matlagning. Detta kallas glykation.)

Forskarna från Bologna och forskare i Amsterdam, Nederländerna, och i Gent, Belgien, använde två olika tekniker för att studera N-glykaner i plasman från 76 personer med DS (10-66 år), från 37 av deras syskon (12-52 år) och 42 av deras mödrar (41-83 år). De fann förändringar som enbart kunde kopplas till DS, andra förändringar som kunde kopplas till åldrande enbart vid DS, och ytterligare förändringar som kunde kopplas till åldrande hos såväl DS som kontroller. De senare visade på ett tidigare åldrande hos personer med DS.

ÄMNESOMSÄTTNINGEN: Tarmfloran, Mitokondrierna och Metaboliter

E.Coli-bakterier (bild från Wikimedia)

Innan ämnesomsättningen sker i våra celler så har bakterierna och mikroorganismerna som utgör vår tarmflora gjort sin del av arbetet. Tarmfloran bryter ner maten så att vi kan ta upp näringen, men tillverkar också vitaminer, hormoner och signalämnen åt oss. Dessutom kan den trigga vårt immunsystem. Tarmfloran etableras de första åren i livet och påverkas av bland annat gener, miljö, kost, infektioner och antibiotika. Trots det är tarmfloran relativt stabil - tills man blir gammal.

Forskarna i Bologna undersökte tarmfloran hos 17 personer med DS i åldern 19-35 år. De jämförde med en kontrollgrupp i samma ålder och från samma område, och fann att tarmfloran hos personerna med DS i stort var jämförbar med kontrollernas när det gäller diversifiering och sammansättning. De fann vissa skillnader hos personer med DS för mikroorganismen Sutterella, som har satts i samband med autism. Mängden Sutterella hade en signifikant korrelation med deltagarnas poäng på Aberrant Behavior Checklist (ABC), så det är möjligt att den har en roll i vissa beteenden hos en del personer med DS. Man fann dock ingen korrelation mellan några mikroorganismer och poängen i Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS). Forskarna jämförde sedan tarmfloran från deltagarna med DS med tarmfloran hos fem äldre personer utan DS (snitt 66 år) och tre ännu äldre personer (snitt 101 år). De fann inga tecken på åldrande i tarmfloran hos deltagarna med DS. Forskarna påpekar dock att det krävs större studier, där deltagarna med DS också är äldre, för att ta reda på om tarmfloran är en faktor som skulle kunna motverka tidigt åldrande hos personer med DS.

En del av cellernas ämnesomsättning sker i mitokondrierna. Mitokondriernas huvuduppgift är att omvandla socker till den form av energi som cellerna kan använda – ATP. Forskarna i Bologna undersökte, tillsammans med forskare från Milano, Padova och Florens, ämnen som utsöndras när cellernas mitokondrier är stressade. Vid mild stress så hjälper dessa s k mitokiner till att minska stressen. Vid många sjukdomar där mitokondriefunktionen försämras ökar också utsöndringen av mitokiner. Man vet att mitokondriernas funktion försämras med åldern men det har inte varit klart vad som händer med utsöndringen av mitokiner vid åldrande. Forskarna mätte mängderna av FGF21, GDF15 och Humanin i blodplasma från 693 personer i åldern 21-113 år. De mätte också andra parametrar för hälsa hos deltagarna. De tre mitokinerna ökade med åldern. Högre nivåer av mitokiner inom respektive åldersgrupp var också kopplade till sämre hälsostatus. GDF15 var den mitokin som hade starkast samband med dödlighet hos de äldsta deltagarna. Man mätte också mitokinerna hos 28 personer med DS (11-43 år) och deras syskon utan DS (8-52 år). Personerna med DS hade högre nivåer av GDF15 och Humanin än sina syskon. Forskarna tror att GDF15 kan vara en bra biomarkör för åldrande.

Forskare i Denver, USA, har sökt efter markörer för åldrande bland de restprodukter som blir slutresultatet av vår ämnesomsättning, s k metaboliter. De undersökte 225 metaboliter i röda blodkroppar från 30 personer med DS (0,5-54 år) och från 67 personer utan DS (12-77 år). Nivåerna av metaboliter som är inblandade i glykolys, glutations-jämvikten, karboxylsyror och omsättningen av puriner var signifikant högre i de röda blodkropparna hos personer med DS. För ett 70-tal av metaboliterna fann man en korrelation med ålder, men på olika sätt för personer med och utan DS, och ibland också olika för könen. Dessa metaboliter är kandidater till att användas som biomarkörer för åldrande. De åldersrelaterade profilerna var mer markerade hos personer med DS vilket tyder på ett accelererat åldrande.

Mer forskning behövs

Det finns samband mellan hälsa och livslängd. De som blir allra äldst åldras långsammare än andra och håller sig friska längre. De som åldras snabbare drabbas tidigare av åldersrelaterade sjukdomar. Åldrandeprocessen är densamma, men hastigheten varierar.

Till Downs syndrom hör ett tidigt åldrande i immunsystem och nervsystem. Den vanligaste dödsorsaken för personer med DS i Sverige 1969-2015 är sjukdomar i andningsvägarna, framförallt lunginflammation. Medianlivslängden för personer med DS i Sverige år 2003 var 60 år. De personer med DS över 55 år som dog under perioden 2002-2015 var i genomsnitt 63,5 år. De tillhörde den sista generationen som växte upp på institution. Skillnaden i medellivslängd mellan personer med DS och hela befolkningen är drygt 20 år. Det accelererade åldrandet i immunsystemet och nervsystemet kan ligga bakom en stor del av skillnaden.

Det positiva budskapet är att livsstilen påverkar hastigheten i åldrandet, så man kan påverka åldrandet och sin hälsa: ät nyttig mat och lagom mycket, rör på kroppen, sov gott och träffa vänner. Personer med DS måste naturligtvis få det stöd som behövs för att kunna leva aktivt och hälsosamt.

Men genetiska faktorer påverkar också hastigheten i åldrandet. Vi föds alla med olika förutsättningar som påverkar vårt åldrande. Alltfler människor blir idag över 100 år. Andra får åldersrelaterade sjukdomar i 60-70-årsåldern. Och det finns flera olika syndrom där ett tidigare åldrande hör till bilden. 

Många studier visar att personer med DS tidigt är påverkade av de sju grundpelarna för åldrande, med oxidativ stress, inflammation, mitokondriell dysfunktion, störningar i proteostasen osv. Italienska forskare har visat att gener som är inblandade i utvecklingen av nervsystemet och immunsystemet har en förändrad metylering hos personer med DS, och spekulerar att dessa epigenetiska förändringar kan bidra till det accelererade åldrandet i dessa system. Forskare från Italien och USA har resultat som stöder hypotesen att tidiga störningar i proteostasen sker i hjärnan hos personer med DS innan Alzheimer utvecklas. Forskare i USA har visat att avvikande proteinmängder i blodplasma hos personer med DS kan kopplas till immunsystemet och reglering av nervcellsbildning. De menar att nedregleringen av det medfödda immunsystemet skulle kunna förklara den ökade risken för lunginflammation.

Det behövs medicinsk behandling för att kompensera för genetiska orsaker till tidigt åldrande. Enligt Hälso- och sjukvårdslagen ska vård utgå från patientens behov och ges på lika villkor. Den som har det största behovet av hälso- och sjukvård skall ges företräde till vården. Men vården kan aldrig bli mer jämlik än forskningen, eftersom vård bygger på forskning.

Mer forskning behöver ägnas åt grupper med kortare medellivslängd, som Downs syndrom. Det krävs forskning för att öka åren med hälsa hos personer med Downs syndrom.

Läs mer:

Aging: a common driver of chronic diseases and a target for novel interventions. (2014, Nov: Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, Campisi J, Cuervo AM, Epel ES, Franceschi C, Lithgow GJ, Morimoto RI, Pessin JE, Rando TA, Richardson A, Schadt EE, Wyss-Coray T, Sierra F., PMID25417146, PMC4852871)

The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates. (2018, Mar: Franceschi C, Garagnani P, Morsiani C, Conte M, Santoro A, Grignolio A, Monti D, Capri M, Salvioli S., PMID29662881, PMC5890129)

Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. (2015, Jun: Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG, Pirazzini C, Salvioli S, Gentilini D, Di Blasio AM, Giuliani C, Tung S, Vinters HV, Franceschi C., PMID25678027, PMC4406678)

Identification of a DNA methylation signature in blood cells from persons with Down Syndrome (2015, Feb: Bacalini MG, Gentilini D, Boattini A, Giampieri E, Pirazzini C, Giuliani C, Fontanesi E, Scurti M, Remondini D, Capri M, Cocchi G, Ghezzo A, Del Rio A, Luiselli D, Vitale G, Mari D, Castellani G, Fraga M, Di Blasio AM, Salvioli S, Franceschi C, Garagnani P., PMID25701644, PMC4359691)

Plasma N-Glycome Signature of Down Syndrome. (2015, Oct: Borelli V, Vanhooren V, Lonardi E, Reiding KR, Capri M, Libert C, Garagnani P, Salvioli S, Franceschi C, Wuhrer M., PMID26334954)

Gut microbiome in Down syndrome. (2014, Nov: Biagi E, Candela M, Centanni M, Consolandi C, Rampelli S, Turroni S, Severgnini M, Peano C, Ghezzo A, Scurti M, Salvioli S, Franceschi C, Brigidi P., PMID25386941, PMC4227691)

Human aging and longevity are characterized by high levels of mitokines. (2018, Jun: Conte M, Ostan R, Fabbri C, Santoro A, Guidarelli G, Vitale G, Mari D, Sevini F, Capri M, Sandri M, Monti D, Franceschi C, Salvioli S., PMID29955888)

Red blood cell metabolism in Down syndrome: hints on metabolic derangements in aging. (2017, Dec: Culp-Hill R, Zheng C, Reisz JA, Smith K, Rachubinski A, Nemkov T, Butcher E, Granrath R, Hansen KC, Espinosa JM, D'Alessandro A., PMID29296929, PMC5745140)

Mortality patterns and risk among older men and women with intellectual disability: a Swedish national retrospective cohort study. (2017, Nov: Ng N, Flygare Wallén E, Ahlström G., PMID29166873, PMC5700486)

Tidigare på Svenska Downföreningens hemsida:

Hur Trisomi 21 påverkar cellernas proteiner (Jan 2018)

Temadag: Downs syndrom och åldrande (Maj 2017)

Brist på energi (Feb 2017)

Temadag om Kost och Rörelse intresserade många (Apr 2016)

Idrott är bra för både kropp och knopp (Mar 2016)

På väg mot behandling av Trisomi 21 (Jan 2016)

Oxidativ stress är utmärkande för Downs syndrom (Nov 2015)

Hypotes: Dålig sömn ger snabbare försämring vid Alzheimer (Feb 2014)

Usp16-genen minskar förnyelse och tillväxt av stamceller (Sep 2013)

Livslängd och dödlighet i Sverige 1969-2003 (Apr 2013)