Henrik tror att personer med Downs syndrom kan slippa Alzheimer i framtiden

Henrik Zetterberg är Professor i neurokemi i både Göteborg och London. I London driver han ett biomarkör-laboratorium för neurodegenerativa sjukdomar. Där har han samarbetat länge med the LonDownS Consortium, som forskar om Alzheimer hos personer med Downs syndrom, och är en av de drivande forskarna bakom det nya europeiska samarbetet i Horizon21 European Down Syndrome Consortium. Den internationella forskningen om Alzheimer fokuserar idag på att stoppa sjukdomen innan den gått så långt att många hjärnceller redan förtvinat och då behövs det biomarkörer som kan visa på hur långt utvecklingen mot sjukdomen har gått. Henrik säger att det finns många bra biomarkörer idag som kan avläsas med blodprov eller ryggmärgsprov.

Personer med Downs syndrom (DS) har mycket stor risk att få demens av Alzheimer-typ och har ett stort behov av preventiv behandling. Risken beror framför allt på att genen Amyloid Precursor Protein (APP) sitter på kromosom 21 och därför finns i en extra kopia. APP-proteinet har en del inne i cellen och en del utanför membranet. Den delen som sitter utanför cellen klipps av, antingen av ADAM10 och då bildas inget beta-amyloid, eller av BACE1 vilket ger upphov till ett så kallat C-terminalt fragment av APP som kan klippas vidare av gamma-sekretas. Då bildas beta-amyloid av olika längd. Beta-amyloid med längden 42 aminosyror (Aβ42) är den som trasslar ihop sig och bildar plack.

Henrik berättar att det finns flera tänkbara preventiva åtgärder för personer med DS. En möjlighet är att minska den totala mängden av APP genom antisense-behandling. Då injicerar man en liten modifierad DNA-snutt i ryggmärgsvätskan som blockerar messenger-RNA för APP, och på så vis minskar produktionen av APP. Denna behandling behöver upprepas med jämna mellanrum, men skulle kunna sänka APP till normala nivåer. Tekniken används idag framgångsrikt för vissa andra genetiska sjukdomar, t.ex. spinal muskelatrofi. Samtidigt har Henrik och andra forskare med hjälp av djurmodeller visat att beta-amyloid anrikas av Trisomi 21 även om APP-genen inte finns i en extra kopia, så mer forskning och fler lösningar behövs. En annan möjlighet är att försöka minska mängden av beta-amyloid. För några år sedan forskades det mycket på ämnen som skulle hämma gamma-sekretas från att generera Aβ42, men eftersom gamma-sekretas behövs för cirka 200 olika proteiner så hade man svårt att undvika bieffekter. Nu undersöker man sätt att bromsa BACE1 från att generera så mycket beta-amyloid utan att få biverkningar. BACE1 behövs bara för cirka 30 proteiner, men nya kliniska prövningar på BACE1-hämning har dessvärre också givit biverkningar, vilket kan bero på att doserna som testades var för höga. Henrik berättar också att personer med DS antagligen har ett visst skydd mot Alzheimer i och med att de även har en extra kopia av genen BACE2. Den klipper Aβ42 i mindre och ofarliga bitar. Det är möjligt att man kan stimulera den funktionen mer. När plack väl bildats så kan man utnyttja antikroppar för att bryta ned det. Kliniska försök i Fas 1 av vaccinet ACI-24 för personer med DS pågår nu i USA, så det har kommit en bit på väg. Dement blir man när nervcellerna dör och i samband med detta trasslar ett annat protein, tau, ihop sig inne i de nervceller som håller på att gå under. Men man vet inte exakt hur placken får tau att trassla ihop sig. En teori är att mikroglia som ska städa bort placken blir överaktiva och spiller ut ämnen som ger oxidativ stress och inflammation, vilket skadar cellerna så att de dör. Då skulle en möjlighet vara att reglera mikroglia.

I Sverige undrar vi förstås när personer med DS här kan få delta i kliniska studier? Henrik ser bristen på forskning om DS i Sverige som ett problem. Varje klinisk studie måste ha ett svenskt etiskt tillstånd även om det skulle vara en satellitstudie, så det behövs alltid en ansvarig forskare lokalt. Sedan behövs det resurser. För att förbereda för kliniska studier bör man starta en framåtsyftande studie som gör regelbundna undersökningar och samlar in data om de personer med DS som är intresserade. Horizon21 European Down Syndrome Consortium kan vara ett bra stöd för utvecklingen av svensk forskning på området.

Samarbetet runt DS och Alzheimer i Horizon21 kan också leda till samarbeten om kliniska studier för annan sjuklighet eller funktionsnedsättningar hos personer med DS. Miljard-satsningen i USA på att lyfta forskningen om Downs syndrom (INCLUDE) kommer att stimulera forskning om DS globalt. Europa brukar följa efter USA, och med 500 000 invånare som har DS så kan man förvänta sig att DS-forskningen i Europa också gör ett lyft. För nya forskare är forskning om Downs syndrom en mycket bra möjlighet!

Artiklar av Henrik Zetterberg m.fl. om Downs syndrom:

Alzheimer’s disease in Down syndrome: An overlooked population for prevention trials
(2018, Dec: Strydom A, Coppus A, Blesa R, Danek A, Fortea J, Hardy J, Levin J, Nuebling G, Rebillat AS, Ritchie C, van Duijn C, Zaman S, Zetterberg H. PMID30581976, PMC6296162)

Trisomy of human chromosome 21 enhances amyloid-β deposition independently of an extra copy of APP (2018, Jun: Wiseman FK, Pulford LJ, Barkus C, Liao F, Portelius E, Webb R, Chávez-Gutiérrez L, Cleverley K, Noy S, Sheppard O, Collins T, Powell C, Sarell CJ, Rickman M, Choong X, Tosh JL, Siganporia C, Whittaker HT, Stewart F, Szaruga M; London Down syndrome consortium, Murphy MP, Blennow K, de Strooper B, Zetterberg H, Bannerman D, Holtzman DM, Tybulewicz VLJ, Fisher EMC. PMID29945247, PMC6061702)

Neurofilament light as a blood biomarker for neurodegeneration in Down syndrome.
(2018 Apr: Strydom A, Heslegrave A, Startin CM, Mok KY, Hardy J, Groet J, Nizetic D, Zetterberg H; LonDownS Consortium. PMID29631614, PMC5891918)

C-terminal fragments of the amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid as potential biomarkers for Alzheimer disease. (2017, May: García-Ayllón MS, Lopez-Font I, Boix CP, Fortea J, Sánchez-Valle R, Lleó A, Molinuevo JL, Zetterberg H, Blennow K, Sáez-Valero J. PMID28559572, PMC5449401)

Phenotypic Screening Identifies Modulators of Amyloid Precursor Protein Processing in Human Stem Cell Models of Alzheimer's Disease.(2017 Apr: Brownjohn PW, Smith J, Portelius E, Serneels L, Kvartsberg H, De Strooper B, Blennow K, Zetterberg H, Livesey FJ. PMID28285880, PMC5390098)

Exploring Alzheimer molecular pathology in Down's syndrome cerebrospinal fluid.
(2014, Jun: Portelius E, Soininen H, Andreasson U, Zetterberg H, Persson R, Karlsson G, Blennow K, Herukka SK, Mattsson N. PMID24992945, Karger358800)

Altered cerebrospinal fluid levels of amyloid β and amyloid precursor-like protein 1 peptides in Down's syndrome. (2014, Jun: Portelius E, Hölttä M, Soininen H, Bjerke M, Zetterberg H, Westerlund A, Herukka SK, Blennow K, Mattsson N. PMID24740518)

Imatinib treatment and Aβ42 in humans. (2014, Oct: Olsson B, Legros L, Guilhot F, Strömberg K, Smith J, Livesey FJ, Wilson DH, Zetterberg H, Blennow K. PMID24331439)

Relaterat på Svenska Downföreningens hemsida:

Europeiskt samarbete för att förebygga Alzheimers hos personer med DS (Jan 2019)

Stort forskningsprogram för Downs syndrom i USA (Jul 2018)

Lyssna:

Henrik Zetterberg intervjuad på P1 Klartext 21 januari 2019: Experter vill starta svensk forskning om Downs syndrom och Alzheimers